Zapalenie jelit w trakcie stosowania niwolumabu u chorego na pierwotnie opornego chłoniaka Hodgkina

Niwolumab należy do leków blokujących punkty kontrolne układu odpornościowego. Modyfikuje funkcjonowanie szklaku zaprogramowanej śmierci komórki. Wiążąc się z receptorem PD-1 na komórkach nowotworowych, mobilizuje limfocyty T do proliferacji, syntezy cytokin i wzmacnia ich właściwości przeciwnowotworowe. Niwolumab został zarejestrowany do podawania chorym na chłoniaka Hodgkina w fazie nawrotu po wcześniejszym autoprzeszczepieniu komórek macierzystych szpiku i stosowaniu brentuksymabu vedotin. Jako lek immunomodulujący charakteryzuje się odmiennym od klasycznej chemioterapii profilem działań niepożądanych związanych z nadmierną aktywacją układu immunologicznego. Mogą one dotyczyć praktycznie każdego narządu i powodować autoimmunologiczne zapalenia płuc, wątroby, skóry, endokrynopatie. W niniejszym artykule przedstawiono przypadek pacjenta, u którego stosowanie niwolumabu mimo dobrego efektu klinicznego musiało zostać przedwcześnie zakończone z powodu występowania nawracającego zapalenia jelit

Chłoniak Hodgkina — bliżej leczenia bez niepowodzeń

A major challenge in the clinical research on Hodgkin lymphoma (HL) is an optimization of the current treatment algorithms in a way that would reduce late toxicity without compromising efficacy. Population based studies evaluating late effects of treatment of HL of limited stage indicate a risk of relapse at 10% to 20%, mostly occurring within the first 3 years post-therapy, and on the other hand, a risk of second malignancy or cardiovascular disease increasing constantly and markedly exceeding the corresponding risk in healthy people. Elevated risk of late complications is attributed to the oncogenic potential of combined modality treatment including both cytotoxic agents and mediastinal irradiation but randomized trials successfully addressing radiation-free and/or alkylator-free regimens that could change a paradigm of combined chemo- and radiotherapy have not been performed. In this review, we present in brief guideline-based treatment outcomes, new data from the recent studies related to the risk-adapted therapy guided by the early response assessment with interim positron emission tomography/computed tomography, studies on recurrent disease as well as novel agents. It is hoped that recent advances in the field of immunotherapy including toxin conjugated anti-CD30 antibody and checkpoint inhibitor anti-PD1 antibody will drive a progress in the systemic treatment of HL as it already happened in some solid tumors.Głównym problemem badawczym w odniesieniu do chłoniaka Hodgkina (HL) jest takie udoskonalenie programu leczenia, aby zmniejszyć występowanie powikłań późnych, nie redukując skuteczności terapii. Ocena odległych wyników leczenia chorych na HL w niskich stadiach zaawansowania wskazuje, że ryzyko nawrotu wynosi 10–20% i występuje głównie w pierwszych 3 latach po zakończeniu leczenia, natomiast ryzyko zachorowania na drugi nowotwór lub choroby układu sercowo-naczyniowego stale rośnie i znacznie przekracza ryzyko w populacji kontrolnej. Zwiększone ryzyko późnych powikłań jest przypisywane onkogennemu działaniu skojarzenia cytostatyków i napromieniania śródpiersia, jednak dotychczas przeprowadzone randomizowane badania nie przyniosły wystarczająco przekonujących wyników, aby zmienić kanon terapii skojarzonej. W niniejszej pracy w skrócie przedstawiono wyniki leczenia według aktualnych zaleceń oraz nowe dane wynikające z ostatnio opublikowanych lub prezentowanych badań dotyczących strategii leczenia adaptowanych do wczesnej oceny odpowiedzi z zastosowaniem metod tomografii komputerowej/tomografii emisyjnej pozytonowej, badań dotyczących leczenia choroby nawrotowej i nowych leków. Obecnie, uzasadnione nadzieje na dalszy postęp w leczeniu systemowym HL wiąże się, jak i w przypadku wielu innych nowotworów, z rozwojem immunoterapii — zastosowaniem przeciwciała anty-CD30 sprzężonego z toksyną komórkową oraz przeciwciał blokujących fizjologiczne mechanizmy ograniczające reaktywność limfocytów cytotoksycznych — anty-PD1

Early nonhaematological toxicity after autologous hematopoietic stem cell transplantation in elderly lymphoma patients

Chemioterapia w wysokich dawkach (HDT) z autologicznym przeszczepieniem szpiku (AutoHCT) jest leczeniem z wyboru w przypadkach nowotworów hematologicznych, w których standardowa terapia nie pozwala na uzyskanie dobrych wyników leczenia. Pacjenci powyżej 60. roku życia ze współistniejącymi chorobami są wyłączani z HDT ze względu na toksyczność wielonarządową i śmiertelność okołoprzeszczepową. Celem badania była analiza częstości i stopnia nasilenia powikłań narządowych we wczesnym okresie, do 30 dni po autotransplantacji, u chorych na chłoniaki w wieku 60 lat i więcej. W latach 2005–2011 zakwalifikowano do leczenia mieloablacyjnego 44 chorych. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 60–67). Chemioterapię BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina, melfalan) podano 16 chorym, melfalan 200 otrzymało 22 chorych, 6 chorym podano inne kondycjonowanie (cytarabina, melfalan lub cyklofosfamid). W 32% przypadków stwierdzono choroby współistniejące, w tym w 71% choroby sercowo-naczyniowe. Wczesną wielonarządową toksyczność stwierdzono w 84% przypadków. Najczęstszym powikłaniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (77% chorych). Biegunka III-IV stopnia wystąpiła u 24 chorych (55%), przedłużone powyżej 7 dni wymioty u 17 chorych (40%). Zmiany śluzówkowe jamy ustnej III-IV stopnia obserwowano u 15 chorych (34%). Gorączka neutropeniczna (59%), z sepsą wystąpiła u 1 chorego (2%). Powikłania kardiologiczne stwierdzono u 4 chorych (9%). Mediana czasu hospitalizacji wynosiła 21 dni (16–44). Jeden chory zmarł z powodu toksyczności związanej z autotransplantacją (2%). We wczesnym okresie potransplantacyjnym, u chorych powyżej 60. roku HDT towarzyszy znaczna toksyczność narządowa. Do najczęstszych niehematologicznych objawów ubocznych leczenia mieloablacyjnego należą powikłania z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, powikłania kardiologiczne. Przy niskiej śmiertelności okołoprzeszczepowej (2%) HDT jest procedurą bezpieczną dla osób starszych.Early non-haematological toxicity of high dose therapy (HDT) and autologous haematopoietic cell transplantation (autoHCT) can be more hazardous in older patients (pts) with comorbidities. The aim of the study was to analyze incidence and grade of the organ-related early complications up to 30 days post-transplant period in elderly lymphoma patients. Between January 2005 and November 2011, 44 consecutive lymphoma pts underwent HDT followed by autoHCT. Median age of pts was 62 years (range 60–67). Conditioning regimens were: BEAM(carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) in 16, melphalan 200 in 22, cytarabine, melphalan or cyclophosphamide – in 6 pts. 32% pts had comorbidities: in 71% cardiovascular. Early non-haematologic complications within 30 days after autoHCT were reported in 84% of pts. The most common events were gastrointestinal (77%): 55% pts had prolonged (more than 7 days) diarrhoea grade III—IV, nausea and vomiting occurred in 40% of pts, 50% of pts demonstrated mucositis (grade III—IV in 34% of pts). Neutropenic fever was reported in 59% of pts with sepsis in 1.9% of pts. Cardiac events occurred in 9% of pts. Median hospitalization was 21 days (range 16—45). One patient died from transplanted related toxicity. HDT resulted in high incidence of non-hematologic toxicity in elderly patients during early post-transplant period. The toxicity of this procedure is acceptable, with mortality rate of only 2% in the elderly transplanted patients. The most common toxicities were: neutropenic fever, gastrointestinal toxicity and cardiac complication

Plerixafor for patients who fail cytokine-or chemotherapy-based stem cell mobilization: Results of a prospective study by the Polish Lymphoma Research Group (PLRG)

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHSCT) requires collection of sufficient number of hematopoietic stem cells. The goal of this study was to evaluate efficacy of plerixafor used in patients with lymphoid malignancies failing conventional stem cell mobilization.This was a prospective, non-interventional study. All consecutive patients (n = 109) treated with plerixafor in 11 centers were reported. The drug was used either in case of previous mobilization failure (n = 67) or interventionally, in case of insufficient CD34 cell output during current mobilization (n = 42). Successful mobilization was defined as resulting in collection of ≥ 2 × 10 CD34 cells/kg for single autoHSCT or ≥ 4 × 10 CD34 cells/kg for double procedure.The overall rate of successful mobilization was 55% (55% for single and 56% for double autoHSCT). The median total number of collected CD34 cells/kg was 2.4 (range, 0-11.5) for patients intended for a single transplantation while 4.0 (0.6-16.9) for double procedure. The number of circulating CD34 cells increased after the use of plerixafor regardless of baseline values. The median fold increase was 3.3 (0.3-155). Data from this observational study confirm high efficacy of plerixafor used in routine clinical practice as salvage for patients with lymphoid malignancies failing conventional stem cell mobilization

Management of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: recommendations and unresolved dilemmas

Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) is a rare malignancy of young adults characterized by an indolent and recurrent course. Although relapses or transformation to aggressive B cell lymphoma can occur decades after the primary diagnosis, the prognosis of NLPHL is relatively good, with as much as a 90% 10-year overall survival rate. The rarity of NLPHL makes it difficult to conduct multicenter prospective studies to establish separate guidelines for the diagnosis and treatment of this disease. Therefore, the recommendations for the treatment of NLPHL have for many years been the same as for classic Hodgkin lymphoma, except for early stages without risk factors. The registration of anti-CD20 monoclonal antibody for the treatment of CD20-positive B-cell lymphomas has opened up new perspectives for NLPHL patients. Modern and accurate histopathological examinations as well as imaging diagnostics, especially positron emission tomography/computed tomography has allowed a more precise distinction to be made between the indolent NLPHL and the transforming-to-aggressive lymphoma forms. This review is intended to provide readers with the clinical features, course, outcome and methods of standard treatment in patients with NLPHL. The author in particular wishes to draw attention to unresolved issues regarding standard management and also the use of active surveillance, anti-CD20 immunotherapy, less aggressive regimens of chemotherapy, and indications for new treatment options

Przeciwciała anty-PD-1 w leczeniu chorych na chłoniaki

The adaptive immune response influences the course of neoplastic diseases. Also, through the programmed cell death pathway with cytotoxic T lymphocytes carring the PD-1 receptor. Neoplasm cells with ligand PD-L1 bind to PD1 receptors inhibiting the defense functions of T lymphocytes. Monoclonal antibodies block PD-1 receptor, that way prevent its interaction with PD-L1 and restore the anti-tumor activity of T cells. Nivolumab and pembrolizumab are monoclonal anty-PD1 antibodies approved for treatment different cancers, also relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Ongoing clinical trials confirm activity of anty-PD1 antibodies in other kinds of lymphomas. Anty-PD1 antibodies have an acceptable safety profile. Adverse events are rare, usually related to over-activation of the immune system. The article summarizes the current knowledge of using anti-PD1 antibodies in the treatment of lymphomas.Swoista odpowiedź immunologiczna wywiera wpływ na przebieg chorób nowotworowych, między innymi za pośrednictwem szlaku zaprogramowanej śmierci komórki z udziałem limfocytów T posiadających receptor PD-1. Komórki nowotworowe posiadające na swojej powierzchni ligand PD-L-1 przyłączają się do receptora PD-1 na limfocytach T i hamują ich funkcje obronne. Przeciwciała monoklonalne, blokując PD-1, zapobiegają łączeniu się ligandu z receptorem, co przywraca aktywność przeciwnowotworową limfocytów T.  Niwolumab i pembrolizumab są przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1, zarejestrowanymi do leczenia wielu rodzajów nowotworów, w tym nawrotowego chłoniaka Hodgkina. Przeciwciała anty-PD-1 są również skuteczne w innych rodzajach chłoniaków, co potwierdzają trwające badania kliniczne.  Przeciwciała anty-PD-1 wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa. Rzadkie działania niepożądane zwykle wiążą się z nadmierną aktywacją układu odpornościowego.  Niniejszy artykuł stanowi podsumowanie aktualnej wiedzy na temat zastosowania przeciwciał anty-PD-1 w leczeniu chłoniaków

Hodgkin lymphoma — closer to failure-free therapy

Głównym problemem badawczym w odniesieniu do chłoniaka Hodgkina (HL) jest takie udoskonalenie programu leczenia, aby zmniejszyć występowanie powikłań późnych, nie redukując skuteczności terapii. Ocena odległych wyników leczenia chorych na HL w niskich stadiach zaawansowania wskazuje, że ryzyko nawrotu wynosi 10–20% i występuje głównie w pierwszych 3 latach po zakończeniu leczenia, natomiast ryzyko zachorowania na drugi nowotwór lub choroby układu sercowo-naczyniowego stale rośnie i znacznie przekracza ryzyko w populacji kontrolnej. Zwiększone ryzyko późnych powikłań jest przypisywane onkogennemu działaniu skojarzenia cytostatyków i napromieniania śródpiersia, jednak dotychczas przeprowadzone randomizowane badania nie przyniosły wystarczająco przekonujących wyników, aby zmienić kanon terapii skojarzonej. W niniejszej pracy w skrócie przedstawiono wyniki leczenia według aktualnych zaleceń oraz nowe dane wynikające z ostatnio opublikowanych lub prezentowanych badań dotyczących strategii leczenia adaptowanych do wczesnej oceny odpowiedzi z zastosowaniem metod tomografii komputerowej/tomografii emisyjnej pozytonowej, badań dotyczących leczenia choroby nawrotowej i nowych leków. Obecnie, uzasadnione nadzieje na dalszy postęp w leczeniu systemowym HL wiąże się, jak i w przypadku wielu innych nowotworów, z rozwojem immunoterapii — zastosowaniem przeciwciała anty-CD30 sprzężonego z toksyną komórkową oraz przeciwciał blokujących fizjologiczne mechanizmy ograniczające reaktywność limfocytów cytotoksycznych — anty-PD1.A major challenge in the clinical research on Hodgkin lymphoma (HL) is an optimization of the current treatment algorithms in a way that would reduce late toxicity without compromising efficacy. Population based studies evaluating late effects of treatment of HL of limited stage indicate a risk of relapse at 10% to 20%, mostly occurring within the first 3 years post-therapy, and on the other hand, a risk of second malignancy or cardiovascular disease increasing constantly and markedly exceeding the corresponding risk in healthy people. Elevated risk of late complications is attributed to the oncogenic potential of combined modality treatment including both cytotoxic agents and mediastinal irradiation but randomized trials successfully addressing radiation-free and/or alkylator-free regimens that could change a paradigm of combined chemo- and radiotherapy have not been performed. In this review, we present in brief guideline-based treatment outcomes, new data from the recent studies related to the risk-adapted therapy guided by the early response assessment with interim positron emission tomography/computed tomography, studies on recurrent disease as well as novel agents. It is hoped that recent advances in the field of immunotherapy including toxin conjugated anti-CD30 antibody and checkpoint inhibitor anti-PD1 antibody will drive a progress in the systemic treatment of HL as it already happened in some solid tumors

Usefulness of real-time PCR in long-term follow-up of follicular lymphoma patients

The aim of this study was to evaluate the usefulness of quantitative real-time PCR (RQ-PCR) for the monitoring of molecular remission in follicular lymphoma (FL) patients during long-term follow-up. RQ-PCR by the use of TaqMan® detection system is a sensitive tool to monitor minimal residual disease (MRD) in FL through amplification of the t(14;18) fusion gene during and post-therapy. In most cases the breakpoint region occurs within the major breakpoint region (MBR). Among 75 patients diagnosed with FL, cells harboring the fusion gene BCL2/JH were found in peripheral blood of 31 patients (41%). We further monitored 30 of these patients in a period varying from 6 months to 5 years by RQ-PCR. In our study the level indicating the possibility of the presence of MRD was established at more than five t(14;18)-positive cells in the background of 83000 normal cells. The results of this work also confirmed that the presence of MRD detected by RQ-PCR is an indication for careful observation of patients because of a higher risk of disease recurrence